机器学习从500万候选分子中筛选光激活PARP1抑制剂，实验验证光照下抑制活性提升15倍
B910化工消息：光激活药物（光药理学）是治疗局部疾病、降低全身副作用的策略之一，但光活性药物的开发需要同时优化多重光物理和生物学性质，难度极高。2026 年 4 月 27 日提交至 arXiv 的研究（arXiv: 2604.24634）展示了计算驱动的光活性 PARP1 抑制剂发现流程。
PARP1 是重要的抗癌靶点。该团队以 PARP1 为模型，构建了一个整合多重计算工具的筛选管线：蛋白质-配体分子对接用于识别光照和暗态下 PARP1 结合差异的候选分子；机器学习力场和量子化学计算预测 pKa、吸收光谱和热半衰期；基于图的代理模型用于高通量筛选补充化合物；激发态非绝热动力学结合 ML 力场估算量子产率；自由能微扰（FEP）精修结合预测。
从 500 万个假想光活性配体中，研究团队筛选出一小组合成可行、预计具有红移吸收光谱、秒至分钟级热半衰期以及光照依赖性 PARP1 结合的候选化合物。实验合成了 10 个候选化合物并表征其光行为和 PARP1 抑制常数。
在验证的化合物中，化合物 1 在 519 nm 绿光照射下表现出 15 倍的 PARP1 抑制增强——暗态抑制常数为 208.8 ± 28.3 μM，光照后降至 14.4 ± 1.9 μM。这一结果验证了计算引导的筛选策略在发现红移 PARP1 光抑制剂方面的有效性，同时也揭示了当前方法在水相介质中快速热弛豫等局限性。 （来源：arXiv）
PARP1 是重要的抗癌靶点。该团队以 PARP1 为模型，构建了一个整合多重计算工具的筛选管线：蛋白质-配体分子对接用于识别光照和暗态下 PARP1 结合差异的候选分子；机器学习力场和量子化学计算预测 pKa、吸收光谱和热半衰期；基于图的代理模型用于高通量筛选补充化合物；激发态非绝热动力学结合 ML 力场估算量子产率；自由能微扰（FEP）精修结合预测。
从 500 万个假想光活性配体中，研究团队筛选出一小组合成可行、预计具有红移吸收光谱、秒至分钟级热半衰期以及光照依赖性 PARP1 结合的候选化合物。实验合成了 10 个候选化合物并表征其光行为和 PARP1 抑制常数。
在验证的化合物中，化合物 1 在 519 nm 绿光照射下表现出 15 倍的 PARP1 抑制增强——暗态抑制常数为 208.8 ± 28.3 μM，光照后降至 14.4 ± 1.9 μM。这一结果验证了计算引导的筛选策略在发现红移 PARP1 光抑制剂方面的有效性，同时也揭示了当前方法在水相介质中快速热弛豫等局限性。 （来源：arXiv）
