9月24日消息，ChemRxiv发布预印本（DOI: 10.26434/chemrxiv.15008810.v3），系统评估机器学习力场（MLFF）在药物设计同系物配体亲和力排序任务中的表现，结论是：在多个公共基准上，MLFF评分的准确度已可媲美基于自由能微扰（FEP）的相对结合自由能（RBFE）计算这一行业金标准，而计算吞吐量优势显著。

在基于结构的药物设计中，对同一起点分子的成百上千个类似物进行亲和力排序，是先导化合物优化（lead optimization）的核心计算需求。FEP等热力学积分方法精度最高，但单批次计算动辄消耗大量GPU时，难以覆盖全部设计空间；更快的对接打分与经典分子力学/泊松-玻尔兹曼（MM/PBSA）方法则精度不足。作者展示的MLFF路线介于两者之间：以机器学习势精确刻画蛋白-配体相互作用，在保持接近FEP排序质量的同时大幅压缩单化合物计算成本，使中等算力平台也能开展准金标准级别的批量排序。

对制药工业而言，这一进展的意义在于优化漏斗的通量-精度权衡：若MLFF评分在专有体系上同样稳健，先导优化周期中最耗时的SAR循环计算环节有望从周级压缩到天级，化学家的设计-合成-测试迭代频率随之提升。论文同时基于公共基准给出方法适用边界与失效案例的考察，这对评估其在真实项目中的部署风险尤为关键。

在AI制药从生成模型向计算评估工具链纵深发展的当下，MLFF与FEP的精度-成本竞争成为分子模拟工业化的新看点，该工作为这一替代路线提供了迄今较系统的公共基准证据。 （来源：ChemRxiv）