7月30日消息，伦敦帝国理工学院化学生物学家Jason Micklefield团队在Nature发表研究（DOI: 10.1038/s41586-026-10834-8），发现了两种新型酶能够对多烯类天然产物进行精准化学修饰，为改良抗真菌药物开辟了新路径。

抗真菌药物耐药性是全球公共卫生的紧迫威胁。根据世界卫生组织报告，2014至2024年间美国FDA仅批准了4种抗真菌药物，而致病真菌对现有疗法的耐药性正在加速蔓延，气候变化进一步加剧了这一问题。Micklefield直言，如果不能获得新的抗真菌疗法，未来将面临严峻问题。

多烯类天然产物两性霉素B（amphotericin B）是数十年来使用的强效抗真菌剂，但存在严重的肾毒性副作用。Micklefield团队的目标是开发一种对人体伤害更小但依然对真菌致命的多烯类药物，并希望最终实现规模化生产。

团队转向了自然的分子合成工具。研究人员在一个多烯产生菌及相关微生物数据库中搜索糖基转移酶，鉴定出一种能够将L-毛地黄毒糖（L-digitoxose）连接到多种不同多烯骨架上的酶。多烯骨架上连接多个糖基通常会提高溶解度和效力。团队甚至成功将该酶的基因簇插入到另一种细菌菌株中——这是迈向发酵平台量产的第一步。

为修饰与较高毒性相关的羧基，团队还发现了一种酰胺转移酶，可对羧基进行选择性酰胺化改造。通过两种酶的组合，研究人员成功合成了一系列具有改良特性的新天然产物衍生物——溶解度更高、效力更强、毒性更低。

这一研究的创新意义在于将生物催化引入了抗真菌药物优化领域。传统的半合成化学修饰往往面临区域选择性和官能团兼容性挑战，而酶催化具有高度的区域选择性和温和的反应条件。两性霉素B的肾毒性问题长期限制了其临床使用剂量，如果能通过生物催化获得同等效力但毒性显著降低的衍生物，将显著改善深部真菌感染患者的治疗前景。团队下一步的工作重点将是优化发酵产量并推进优选衍生物的临床前评价。 （来源：C&EN）