7月28日消息，H. Lee Moffitt癌症中心和研究所的Justin M. Lopchuk教授团队在《Science》发表论文（DOI: 10.1126/science.adx7219），报道了一种基于双环丁烷（bicyclobutane）的新型共价药物弹头平台，可显著提升共价药物的选择性。

共价药物通过与小分子靶标蛋白形成共价键来发挥药效，近年来已成为药物研发的热门方向。然而，目前大多数共价药物和候选药物依赖丙烯酰胺（acrylamide）弹头与靶标蛋白中的半胱氨酸残基形成共价键。丙烯酰胺的问题在于它也会与其他氨基酸残基反应，导致脱靶效应和副作用。

双环丁烷对半胱氨酸具有更高的选择性，因此理论上可以制造出更精准、副作用更少的共价药物。但将该结构安装到候选药物分子末端而不干扰其他官能团，一直缺乏通用方法。

Lopchuk团队尝试将双环丁烷作为磺酰胺或磺酰亚胺酰胺的组分连接到药物前体的胺基上——这正是药物化学家安装丙烯酰胺弹头的位置。团队面临的挑战是找到一种温和且通用的方法将这些基团加到胺上。最终他们通过精心设计硫(VI)中心的反应路径，找到了在复杂药物分子存在下兼容的偶联条件。

该平台已通过多种药物样分子的验证，展示了良好的官能团兼容性。Lopchuk表示，团队在博士后阶段就开始关注双环丁烷的半胱氨酸选择性，一直思考能否将其用于共价抑制和药物发现。这一成果为靶向抗癌药物、激酶抑制剂等领域提供了全新的化学工具。 （来源：C&EN）