7月29日消息，真菌感染正日益成为严峻的全球临床威胁，抗微生物耐药性上升和新药开发困难使治疗选择受限。多烯类抗真菌药物（包括两性霉素B和制霉菌素A1）仍是对抗某些危及生命的感染最有效的选择之一，但由于真菌和人类细胞共有某些结构特征，这类药物存在显著毒性和溶解度差的固有缺陷。 帝国理工学院和曼彻斯特大学的研究团队利用基因组挖掘和酶催化方法重塑了多烯类化合物的生物活性，生成了一系列在临床前测试中显示出改善的抗真菌活性和降低毒性的衍生物。该研究发表于Nature Chemical Biology期刊。 研究团队首先搜索了能够产生此前未描述的多烯类化合物的生物合成基因簇，随后表征了参与合成和修饰这些化合物的关键酶，包括添加糖基的糖基转移酶和能够改变与不良性质相关的羧酸基团的酰胺转移酶。 第一作者、曼彻斯特大学博士后研究员Saadia Nasr Mirza博士指出，两性霉素是目前最有效的抗真菌药物，但毒性极高。团队开发了生物信息学流程，出乎意料地发现许多细菌物种具有产生新型多烯类化合物的能力。 研究团队使用核磁共振（NMR）确定了新发现多烯的结构，并构建了衍生物库进行测试。结果表明，添加第二个糖基并结合羧酸修饰，产生了具有更强抗真菌活性、更低毒性和更高溶解度的新型多烯衍生物。 先导化合物Nys34在多个人类细胞系中表现出比两性霉素B低3-8倍的毒性，并在小鼠侵袭性曲霉菌病模型中有效降低了真菌负荷。小鼠可耐受三次重复给药，但第四次给药后观察到毒性，表明仍需进一步优化。资深作者、帝国理工化学系教授Jason Micklefield表示，多项新衍生物在效力和安全性方面优于现有临床使用的两性霉素和制霉菌素，展现出临床转化潜力。 （来源：GEN）