7月27日消息，加州大学戴维斯分校化学系 Jared T. Shaw 与 Dean J. Tantillo 团队（第一作者 Garrett Toth-Williams 等）在 《美国化学会志》（JACS）在线发表论文（DOI: 10.1021/jacs.6c04114），报道铑催化磺酰亚胺酰胺（sulfonimidamides）与磺二亚胺酰胺（sulfondiimidamides）的环化反应，合成出罕见的同时具备芳香性和手性的五元杂环。该反应在尝试构建六元环时，意外通过形成 N-O 或 N-S 键得到五元环。

这类环状磺酰亚胺酰胺的独特之处在于：不同于常见的“平面型”芳香五元杂环（如噻吩、吡咯），它们含有立体硫原子（stereogenic sulfur），可在三维空间定向取代基——这赋予分子以手性，使其在药物化学的“逃离平面度（escape from flatness）”策略中具有独特价值，更适合与生物大分子结合。为展示反应实用性，团队合成了前列腺癌药物恩扎卢胺（enzalutamide）的类似物，把原有磺酰胺药效团替换为新型手性磺酰亚胺酰胺杂环。

从化学合成维度，本工作的价值在于：第一，铑催化条件下首次高效构建含立体硫的芳香手性杂环；第二，机理上六元→五元环的“路径切换”由 Tantillo 小组通过计算化学给出解释，体现实验-理论协同；第三，磺酰亚胺酰胺作为磺酰胺的生物电子等排体（bioisostere）近年来正成为药物化学热点，本工作为其3D化提供工具。这一骨架有望进入激酶抑制剂、雄激素受体调节剂等含磺酰胺药物的优化管线。待观察变量包括：反应的底物普适性、对映选择性控制（手性配体的开发）、规模化合成可行性，以及该骨架在真实药物分子中的活性表现。一手：JACS 论文（DOI 10.1021/jacs.6c04114）；独立：C&EN。 （来源：University of California Davis）