9月9日消息，GEN报道了一项发表于最新一期学术期刊的研究：突变NRAS驱动的癌症可能需要按突变类型定制的组合疗法，而野生型（非突变）HRAS蛋白是此前被忽视的关键搭档。

该研究题为「HRAS promotes mutant NRAS–driven transformation with codon and allele specificity」，由美国Uniformed Services University of the Health Sciences的博士候选人Hyun Lee等完成。团队使用缺失全部RAS蛋白的小鼠细胞体系，单独或联合重新引入突变NRAS与野生型RAS家族成员，以解析突变NRAS能否独立致瘤。

核心发现有二：其一，不同NRAS突变行为迥异——G12X/G13X突变保留了部分GDP-GTP循环能力，有中等的自主转化潜力；而Q61X突变将NRAS锁定在活性GTP结合态，更依赖野生型RAS协助其受体酪氨酸激酶信号与致癌转化。其二，突变NRAS与野生型HRAS存在「分工」：突变NRAS主要驱动MAPK增殖信号，野生型HRAS则支撑PI3K-AKT存活信号。恢复野生型HRAS即足以重建RASless细胞的信号与转化能力。

治疗含义在于：pan-RAS(ON)抑制剂与HRAS抑制剂联用在受测NRAS突变体中显示协同效应，Q61X突变体对该组合尤为敏感；而G12X/G13X突变还需加入SOS1或SHP2等近端RAS调节因子抑制剂才能充分抑制增殖。作者称这些发现「定义了突变NRAS与野生型HRAS之间的信号伙伴关系是一种可靶向的脆弱性，为NRAS突变肿瘤的双重RAS抑制提供了生化蓝图」。对黑色素瘤等NRAS突变占比高的瘤种，突变分型引导的双靶组合或成下一代临床方案设计原则。 （来源：GEN）