9月30日消息，贝勒医学院（Baylor College of Medicine）研究团队宣布，其利用高通量蛋白质组学与人工智能结构建模，发现并优化了一类可降解VAV1蛋白的分子胶。相关研究已发表于《自然·通讯》（Nature Communications）。VAV1是参与免疫细胞信号传导的蛋白，与血液肿瘤和自身免疫疾病有关；分子胶的思路并非仅阻断蛋白的某一种功能，而是把目标蛋白招募至细胞的蛋白质处置机制，使其被清除。

研究人员先以可同时评估数千种蛋白的高通量蛋白质组学筛选化合物库，获得包括NGT-201-12在内的一组候选物。原文称，该候选物可使VAV1水平下降，同时影响相对较少的其他蛋白。后续实验显示，这一降解过程依赖蛋白酶体以及CRBN（cereblon）这一蛋白降解通路组成部分。团队由贝勒医学院NextGen Therapeutics中心主任Jin Wang博士和其课题组博士后Hanfeng Lin博士共同领衔。

为理解并提升候选物活性，团队开发了名为GluePlex的计算流程，把AI蛋白结构预测与基于物理学的建模结合起来；即使没有三元复合物的实验结构，也可模拟VAV1、CRBN与分子胶如何组装。模型预测VAV1的SH3-2结构域是降解所必需，实验进一步锁定了分子胶利用的一个小型表面环，即“降解子”位点。研究人员还使用自由能微扰方法评估预测结构的协同性，并通过加入卤素取代基限制分子柔性，得到降解效率更高的NGT-201-18。

在原代人T细胞中，NGT-201-18能够降低VAV1水平并抑制T细胞激活；剂量反应蛋白质组学则确认VAV1是主要靶点，同时发现带有经典G-loop降解子的LIMD1也会被降解。这一结果提示同一种分子胶可能识别结构不同的降解子，也凸显全蛋白质组脱靶评估的必要性。该系列化合物仍处于临床前阶段，药代、安全性、选择性及疾病模型活性均有待进一步验证；但研究为面向VAV1驱动的自身免疫疾病和血液恶性肿瘤开发疗法提供了起点，并展示了AI、结构建模和蛋白质组学在早期药物发现中的组合价值。 （来源：Genetic Engineering & Biotechnology News）