约10%人群携带GLP-1耐药基因变异，司美格鲁肽等药物疗效或受影响
B910化工消息：6月5日消息，斯坦福大学医学院和瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）联合主导的一项跨国研究发现，约10%的人群携带PAM基因变异，这些变异可能导致GLP-1受体激动剂类药物（如司美格鲁肽/Ozempic、替尔泊肽/Mounjaro）的疗效降低——这一现象被研究人员称为“GLP-1耐药性”。
该研究发表于《基因组医学》（Genome Medicine），汇集了来自美国斯坦福大学、瑞士苏黎世联邦理工学院、丹麦哥本哈根大学、澳大利亚阿德莱德大学和意大利帕尔马大学等多个机构科学家历时10年的合作成果。
PAM基因变异与GLP-1耐药机制
研究聚焦于两种特定的PAM基因变异：p.S539W和p.D563G。PAM（肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶）是人体内唯一能够执行酰胺化化学反应的酶，这一过程对包括GLP-1在内的多种激素的激活至关重要。研究表明，PAM变异会导致酶活性降低，进而影响激素的正常功能。
研究团队招募了携带和未携带PAM变异的成年受试者进行糖耐量实验，在4小时内每5分钟采集一次血样。结果出乎预期：携带PAM变异的参与者血液循环中GLP-1水平反而更高，而非预期的更低。
“尽管携带PAM变异的人血液循环中GLP-1水平更高，但我们没有看到更强的生物活性证据。他们并没有更快地降低血糖水平。需要更多的GLP-1才能产生相同的生物效应——这意味着他们对GLP-1产生了耐药性，”斯坦福医学院儿科学与遗传学教授、该研究资深作者Anna Gloyn（DPhil）解释道。
临床试验数据：药效差异显著
研究团队进一步分析了三项包含1,119名糖尿病患者的临床试验数据。结果显示，经过6个月的GLP-1受体激动剂治疗后，约25%的未携带变异者达到了推荐的HbA1c目标值；而在携带p.S539W变异的患者中，这一比例仅为11.5%；携带p.D563G变异的患者达标率为18.5%。
值得注意的是，PAM变异并不影响患者对其他常用糖尿病药物的反应，包括磺脲类药物、二甲双胍和DPP-4抑制剂，表明这种耐药性对GLP-1信号通路具有特异性。
动物实验验证耐药表型
为验证人体研究发现，团队与苏黎世的合作者利用敲除PAM基因的小鼠模型进行实验。这些动物表现出类似的GLP-1耐药特征：GLP-1水平升高但血糖控制能力下降，胃排空速度加快，GLP-1受体激动剂未能有效减缓胃排空过程。胰腺和消化道的GLP-1反应也明显减弱，但受体水平本身未受影响。
与哥本哈根科学家的进一步合作表明，PAM缺陷并不干扰GLP-1与其受体的结合或受体水平的信号传导，提示耐药性的来源位于生物通路的更下游位置。
GLP-1药物市场的精准医疗转折
GLP-1受体激动剂是当前全球最畅销的药物类别之一。诺和诺德的司美格鲁肽（Ozempic/Wegovy）和礼来的替尔泊肽（Mounjaro/Zepbound）2025年合计营收已超千亿美元。礼来2026年6月初在美国糖尿病协会（ADA）年会上公布的最新数据显示，其收购Metsera获得的berobenatide在肥胖合并糖尿病患者中实现了15.9%的体重减轻。然而，本研究揭示的遗传性GLP-1耐药现象意味着，即使在疗效如此显著的药物类别中，仍有相当比例的患者无法获得预期收益。
“当我在糖尿病诊所治疗患者时，我看到对GLP-1药物的反应存在巨大个体差异，而且临床上很难预测，”阿德莱德大学内分泌学家、研究第一作者Mahesh Umapathysivam表示。“这是利用患者基因组成帮助改善治疗决策的第一步。”
该研究的另一位资深作者、苏黎世联邦理工学院代谢疾病教授Markus Stoffel指出，PAM是人体内唯一能执行激素酰胺化的酶，其变异可能同时影响多种激素通路。这意味着GLP-1耐药可能只是PAM变异生理影响的冰山一角。
研究团队坦承，PAM变异导致GLP-1耐药的精确分子机制仍是未解之谜。“我们已经检查了所有可能的方式，但始终未能确定为什么他们会耐药，”Gloyn表示。未来研究将进一步探索这一下游机制，并评估PAM基因检测在临床实践中的应用价值。若基因检测得以推广，临床医生将能在处方GLP-1药物前识别潜在的耐药患者，从而更早转向替代治疗方案，推动糖尿病治疗向精准医疗迈出关键一步。 （来源：ScienceDaily）
该研究发表于《基因组医学》（Genome Medicine），汇集了来自美国斯坦福大学、瑞士苏黎世联邦理工学院、丹麦哥本哈根大学、澳大利亚阿德莱德大学和意大利帕尔马大学等多个机构科学家历时10年的合作成果。
PAM基因变异与GLP-1耐药机制
研究聚焦于两种特定的PAM基因变异：p.S539W和p.D563G。PAM（肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶）是人体内唯一能够执行酰胺化化学反应的酶，这一过程对包括GLP-1在内的多种激素的激活至关重要。研究表明，PAM变异会导致酶活性降低，进而影响激素的正常功能。
研究团队招募了携带和未携带PAM变异的成年受试者进行糖耐量实验，在4小时内每5分钟采集一次血样。结果出乎预期：携带PAM变异的参与者血液循环中GLP-1水平反而更高，而非预期的更低。
“尽管携带PAM变异的人血液循环中GLP-1水平更高，但我们没有看到更强的生物活性证据。他们并没有更快地降低血糖水平。需要更多的GLP-1才能产生相同的生物效应——这意味着他们对GLP-1产生了耐药性，”斯坦福医学院儿科学与遗传学教授、该研究资深作者Anna Gloyn（DPhil）解释道。
临床试验数据：药效差异显著
研究团队进一步分析了三项包含1,119名糖尿病患者的临床试验数据。结果显示，经过6个月的GLP-1受体激动剂治疗后，约25%的未携带变异者达到了推荐的HbA1c目标值；而在携带p.S539W变异的患者中，这一比例仅为11.5%；携带p.D563G变异的患者达标率为18.5%。
值得注意的是，PAM变异并不影响患者对其他常用糖尿病药物的反应，包括磺脲类药物、二甲双胍和DPP-4抑制剂，表明这种耐药性对GLP-1信号通路具有特异性。
动物实验验证耐药表型
为验证人体研究发现，团队与苏黎世的合作者利用敲除PAM基因的小鼠模型进行实验。这些动物表现出类似的GLP-1耐药特征：GLP-1水平升高但血糖控制能力下降，胃排空速度加快，GLP-1受体激动剂未能有效减缓胃排空过程。胰腺和消化道的GLP-1反应也明显减弱，但受体水平本身未受影响。
与哥本哈根科学家的进一步合作表明，PAM缺陷并不干扰GLP-1与其受体的结合或受体水平的信号传导，提示耐药性的来源位于生物通路的更下游位置。
GLP-1药物市场的精准医疗转折
GLP-1受体激动剂是当前全球最畅销的药物类别之一。诺和诺德的司美格鲁肽（Ozempic/Wegovy）和礼来的替尔泊肽（Mounjaro/Zepbound）2025年合计营收已超千亿美元。礼来2026年6月初在美国糖尿病协会（ADA）年会上公布的最新数据显示，其收购Metsera获得的berobenatide在肥胖合并糖尿病患者中实现了15.9%的体重减轻。然而，本研究揭示的遗传性GLP-1耐药现象意味着，即使在疗效如此显著的药物类别中，仍有相当比例的患者无法获得预期收益。
“当我在糖尿病诊所治疗患者时，我看到对GLP-1药物的反应存在巨大个体差异，而且临床上很难预测，”阿德莱德大学内分泌学家、研究第一作者Mahesh Umapathysivam表示。“这是利用患者基因组成帮助改善治疗决策的第一步。”
该研究的另一位资深作者、苏黎世联邦理工学院代谢疾病教授Markus Stoffel指出，PAM是人体内唯一能执行激素酰胺化的酶，其变异可能同时影响多种激素通路。这意味着GLP-1耐药可能只是PAM变异生理影响的冰山一角。
研究团队坦承，PAM变异导致GLP-1耐药的精确分子机制仍是未解之谜。“我们已经检查了所有可能的方式，但始终未能确定为什么他们会耐药，”Gloyn表示。未来研究将进一步探索这一下游机制，并评估PAM基因检测在临床实践中的应用价值。若基因检测得以推广，临床医生将能在处方GLP-1药物前识别潜在的耐药患者，从而更早转向替代治疗方案，推动糖尿病治疗向精准医疗迈出关键一步。 （来源：ScienceDaily）