7月17日消息，诺贝尔奖得主Jennifer Doudna领导的加州大学伯克利分校/创新基因组学研究所团队在《Science》发表论文（DOI: 10.1126/science.aed6123），报道了使用人工智能从头设计RNA引导核酸酶的研究成果。研究基于CRISPR-Cas12样蛋白家族TnpB，设计了被命名为SynTnpB的人工变体。

团队采用混合AI策略：首先根据TnpB家族的进化数据确定蛋白质序列中需要保持固定的区域，然后利用反向蛋白质折叠模型生成可能折叠为特定结构的候选序列。设计过程分为两个独立模块——DNA结合界面和向导RNA结合界面各生成约50个最佳候选，在大肠杆菌中进行全排列组合筛选。初筛最优候选进一步在人类和植物基因组中验证编辑活性，并通过冷冻电镜解析结构。结果显示，部分SynTnpB的编辑能力等于甚至超过野生型TnpB，其中活性最高的变体与野生型仅有77%的序列同一性。研究团队还首次观察到TnpB蛋白此前被预测但从未实验验证的TAM结合构象态。

该研究标志着AI蛋白质设计从结构预测向功能创造迈出了重要一步。Cradle公司机器学习负责人Eli Bixby评价指出，这项工作尝试解决结构模型和序列模型在蛋白质工程中的共同弱点——「它们告诉你做什么改变，但不告诉你在哪里做改变」。SynTnpB本身可能尚不具备广泛的基因编辑应用价值，但研究团队认为这一方法将推动定制化酶的设计，为个性化医疗等场景中创造具有特定属性的基因编辑工具开辟路径。 （来源：C&EN / Science）