FDA 批准默沙东 Welireg+Keytruda 肾癌辅助疗法：LITESPARK-022 复发风险降 28%
B910化工消息：6月12日消息，美国 FDA 批准默沙东（Merck & Co.）的 HIF-2α 小分子抑制剂 belzutifan（商品名 Welireg）与 PD-1 单抗 pembrolizumab（商品名 Keytruda）联合方案，用于成人肾切除术后具有高复发风险的肾细胞癌（RCC）患者的辅助治疗。同时获批的还有 Keytruda 的皮下注射剂型 KEYTRUDA QLEX（pembrolizumab + berahyaluronidase alfa-pmph）与 Welireg 的联合方案。该批准比原定 PDUFA 目标行动日期 6 月 19 日提前了一周。
批准依据是 III 期临床试验 LITESPARK-022。该试验入组肾切除术后中高复发风险的透明细胞肾细胞癌患者，随机分配接受 Keytruda 单药辅助治疗或 Keytruda+Welireg 联合辅助治疗。结果显示，联合方案将疾病复发或死亡风险相较 Keytruda 单药组降低 28%，差异具有统计学显著性。这是肾癌辅助治疗领域首个证明在 PD-1 单抗基础上叠加 HIF-2α 抑制剂可显著改善无病生存（DFS）的关键试验。
从药物化学和作用机制维度看，Welireg（belzutifan）是首个获批的小分子 HIF-2α（缺氧诱导因子 2α）抑制剂，2021 年获批用于 Von Hippel-Lindau（VHL）疾病相关肿瘤。HIF-2α 在 VHL 基因突变背景下异常积累，激活涉及肿瘤生长、血管生成和糖代谢的下游基因。在透明细胞肾细胞癌中，VHL 基因失活发生率超过 90%，因此 HIF-2α 抑制剂与 PD-1 单抗联用具有机制互补性：PD-1 单抗解除 T 细胞免疫抑制，HIF-2α 抑制剂则直接阻断肿瘤细胞的缺氧适应通路。
对全球肾癌治疗格局而言，本次批准将重塑辅助治疗市场。此前，肾癌术后辅助治疗的标准方案是 Keytruda 单药（基于 KEYNOTE-564 试验，2021 年获批），以及 Sutent（舒尼替尼）等 TKI 类药物。Welireg+Keytruda 组合成为首个在头对头 III 期试验中击败 Keytruda 单药的辅助方案，未来 2-3 年内有望替代 Keytruda 单药成为新的标准治疗。
对默沙东的商业战略而言，Welireg+Keytruda 组合延长了 Keytruda 这个全球销售额最大的 PD-1 单抗（2025 年全球销售额约 250 亿美元）的专利悬崖缓冲期。Keytruda 主要专利将于 2028 年到期， Welireg 专利保护期可延至 2030 年代中期，且 Welireg+Keytruda 联合方案将作为 Keytruda 在肿瘤辅助治疗领域的延伸组合，缓解生物类似药上市带来的销售下滑。
本次批准同时覆盖 KEYTRUDA QLEX 皮下注射剂型（pembrolizumab + berahyaluronidase alfa-pmph）。皮下注射剂型可将给药时间从约 30 分钟（静脉输注）缩短至数分钟，提升医院药房和患者的便利性。默沙东、罗氏（Tecentriq SC）、百时美施贵宝（Opdivo SC）均在推进 PD-1/PD-L1 单抗皮下剂型，争夺肿瘤门诊给药市场份额。 （来源：Endpoints News）
批准依据是 III 期临床试验 LITESPARK-022。该试验入组肾切除术后中高复发风险的透明细胞肾细胞癌患者，随机分配接受 Keytruda 单药辅助治疗或 Keytruda+Welireg 联合辅助治疗。结果显示，联合方案将疾病复发或死亡风险相较 Keytruda 单药组降低 28%，差异具有统计学显著性。这是肾癌辅助治疗领域首个证明在 PD-1 单抗基础上叠加 HIF-2α 抑制剂可显著改善无病生存（DFS）的关键试验。
从药物化学和作用机制维度看，Welireg（belzutifan）是首个获批的小分子 HIF-2α（缺氧诱导因子 2α）抑制剂，2021 年获批用于 Von Hippel-Lindau（VHL）疾病相关肿瘤。HIF-2α 在 VHL 基因突变背景下异常积累，激活涉及肿瘤生长、血管生成和糖代谢的下游基因。在透明细胞肾细胞癌中，VHL 基因失活发生率超过 90%，因此 HIF-2α 抑制剂与 PD-1 单抗联用具有机制互补性：PD-1 单抗解除 T 细胞免疫抑制，HIF-2α 抑制剂则直接阻断肿瘤细胞的缺氧适应通路。
对全球肾癌治疗格局而言，本次批准将重塑辅助治疗市场。此前，肾癌术后辅助治疗的标准方案是 Keytruda 单药（基于 KEYNOTE-564 试验，2021 年获批），以及 Sutent（舒尼替尼）等 TKI 类药物。Welireg+Keytruda 组合成为首个在头对头 III 期试验中击败 Keytruda 单药的辅助方案，未来 2-3 年内有望替代 Keytruda 单药成为新的标准治疗。
对默沙东的商业战略而言，Welireg+Keytruda 组合延长了 Keytruda 这个全球销售额最大的 PD-1 单抗（2025 年全球销售额约 250 亿美元）的专利悬崖缓冲期。Keytruda 主要专利将于 2028 年到期， Welireg 专利保护期可延至 2030 年代中期，且 Welireg+Keytruda 联合方案将作为 Keytruda 在肿瘤辅助治疗领域的延伸组合，缓解生物类似药上市带来的销售下滑。
本次批准同时覆盖 KEYTRUDA QLEX 皮下注射剂型（pembrolizumab + berahyaluronidase alfa-pmph）。皮下注射剂型可将给药时间从约 30 分钟（静脉输注）缩短至数分钟，提升医院药房和患者的便利性。默沙东、罗氏（Tecentriq SC）、百时美施贵宝（Opdivo SC）均在推进 PD-1/PD-L1 单抗皮下剂型，争夺肿瘤门诊给药市场份额。 （来源：Endpoints News）
