9月3日消息，据美国化学会《化学与工程新闻》（C&EN）报道，多伦多大学生物医学工程师Bowen Li团队证明，抑制性转移RNA（tRNA）可在多个模型系统中恢复囊性纤维化相关蛋白的产生。研究发表于《Science》（DOI: 10.1126/science.aeb0054），其关键在于对抑制性tRNA的化学修饰和定制脂质纳米颗粒（LNP）递送系统。

囊性纤维化最常见的致病突变之一是CFTR基因提前出现终止密码子，使核糖体提前结束翻译、产生不完整的无功能蛋白。理论上，向细胞内引入工程化抑制性tRNA，可让其配对提前终止密码子、令核糖体带入相应氨基酸继续翻译。但实验室合成的tRNA缺乏天然tRNA上的修饰基团，效果一直不佳。Li团队系统测试后发现，在tRNA第57或58位引入单个甲基腺苷（m1A）标记，可显著提高核糖体的通读效率、延长功能持续时间并降低先天免疫激活。

递送方面，团队筛选了超过1000种可电离脂质，找到对tRNA递送远优于行业标准脂质的TTP-3。在上皮细胞和小鼠模型中，修饰tRNA与TTP-3脂质纳米粒的组合成功恢复了CFTR蛋白；在患者来源的肠道类器官中，单用tRNA效果有限，但与Vertex公司已获FDA批准的囊性纤维化药物Trikafta联用时，疗效优于任一单独治疗。患者细胞中CFTR蛋白恢复可持续7周以上，长于未修饰tRNA和mRNA。约翰霍普金斯大学RNA科学家Jeff Coller评价称，tRNA疗法对遗传疾病将是变革性的，且抑制性tRNA不会导致蛋白过度延伸——人体本身就能区分提前终止密码子和正常终止密码子。

与永久改变基因组的基因编辑疗法不同，tRNA疗法可随时停药，安全性可控。Li团队还在开发针对杜氏肌营养不良和Rett综合征的抑制性tRNA，并计划在2–3年内推进到人体试验。 （来源：C&EN）